Estudió pedagogía y literatura, y a partir de 1977 inició una carrera como profesora en diversos establecimientos educacionales, entre ellos el Instituto Nacional y el Liceo Carmela Carvajal. A finales de los 70s fundó, junto a Raúl Zurita, Lotty Rosenfeld, Juan Castillo y Fernando Balcells, el Colectivo de Acciones de Arte (CADA) que buscaba activar los circuitos artísticos bajo la dictadura de Pinochet. En 1980 Eltit publicó su primer libro “Una milla de cruces sobre el pavimento”, volumen de ensayos. Luego vino su primera novela, y una de las más importantes; “Lumpérica” (1983). Algunos de sus muchos títulos son “Por la Patria”, “El Cuarto Mundo”, “El Padre Mío”, “Vaca sagrada” y “Los Vigilantes”.

Entre 1991 y 1994 se instaló en México como agregada cultural. Por esos años también trabajó junto a la fotógrafa Paz Errázuriz en la realización del libro “El infarto del alma”, obra magistral que retrató la relación entre amor y locura. Ha sido profesora invitada en universidades como Stanford, Columbia, Virginia, Berkeley y New York University, en la que desde 2007 es Profesora Distinguida Global en el Programa de Escritura Creativa en Español. Además ha colaborado activamente en varios medios de comunicación, como Crítica Cultural y The Clinic. Sus obras han sido traducidas al inglés, francés, finés, portugués, italiano y griego. En 2013 la Universidad de Princeton adquirió su archivo que incluía manuscritos, correspondencia y fotos.

Ha obtenido importantes reconocimientos como la Beca Guggenheim en 1985 y el Premio Iberoamericano de Letras José Donoso el año 2010. A sus 69 años, y luego de haber sido candidata varias veces, Eltit ganó el Premio Nacional de Literatura de manera unánime. Es la quinta ganadora de esta distinción desde su creación en 1942. Las anteriores fueron Gabriela Mistral (1951), Marta Brunet (1961), Marcela Paz (1982) e Isabel Allende (2010). Actualmente la autora vive algunos meses del año en Santiago y el resto en los Estados Unidos donde sigue siendo académica de la Universidad de Nueva York.

Fue un escritor, cronista y activista LGBT chileno.
Su obra escrita aborda los temas de la marginalidad chilena utilizando para ello algunas referencias autobiográficas. Referente de la literatura homosexual y contestataria, su estilo irreverente se ha dado a conocer por toda Hispanoamérica,​ siendo uno de los escritores chilenos con mayor proyección internacional.6 Su obra ha sido traducida a varios idiomas, tales como el francés, el italiano y el inglés.
Como artista de performances y como escritor, su trabajo se caracterizó por el uso de la provocación y el resentimiento como herramientas para la denuncia política y social.
Lemebel fue cronista de Página Abierta, La Nación, de las revistas de izquierda Punto Final (desde 1998) y The Clinic. También condujo programas radiales, dirigió talleres de crónicas y dio conferencias en diversas universidades, como la Universidad de Harvard y la Universidad Stanford.