En 1915 marcó su ingreso definitivo a la literatura con la publicación de El niño que enloqueció de amor y su inicio como redactor de las revistas Pluma y Lápiz, Pacífico Magazine y Zig-Zag. Por entonces, también integró el grupo literario de Los Diez.
En los años siguientes publicó dos importantes novelas: Un perdido (1918), considerada por muchos la mejor obra de Barrios y El hermano asno (1922), libro voluminoso donde con gran maestría retrató la vida de los frailes franciscanos en el convento de San Francisco y sus aledaños.
En 1925, ingresó a la Biblioteca Nacional llegando pronto a ser su director. Luego asumió el cargo de Ministro de Educación. A la caída del gobierno de Carlos Ibáñez, renunció a sus cargos públicos para comenzar otra etapa, la de agricultor terrateniente, pero no descuidó la actividad literaria y continuó escribiendo en los diarios El Mercurio y La Nación, como lo había hecho hasta entonces. Si bien, en los años precedentes, Barrios siguió publicando con igual entusiasmo novelas y obras de teatro, no es hasta 1948 que uno de sus libros volvió a ser reconocido. Ese año vio la luz Gran señor y rajadiablos, sobresaliente narración sobre el campesinado chileno.
En 1946, recibió el Premio Nacional de Literatura y en 1949 el Premio Atenea que otorga la Universidad de Concepción. En 1953 fue incorporado a la Academia Chilena de la Lengua y fue designado Director de la Biblioteca Nacional.